O grande rival do Vasco é o Flamengo. O clássico é chamado de Clássico dos Milhões e pode ser considerado um dos maiores duelos do Brasil. A rivalidade está presente desde1910 nas competições de Remo mas com a ascensão à primeira divisão do time de futebol do Vasco na década de 1920 o duelo passou a ser mais forte nessa modalidade desportiva. Ainda no campo do futebol, sendo pesquisa realizada pelo IBOPE em 2004, o confronto é o clássico que reúne o maior número de torcedores no país, com um número estimado em 59 milhões.

Outro grande adversário do Clube da Cruz de Malta é o Fluminense. O clássico é chamado de Clássico dos Gigantes, tendo sido disputado na final do Campeonato Brasileiro de Futebol de 1984 e, em duas ocasiões, pela Copa Libertadores da América de 1985. O Vasco leva vantagem no clássico com 124 vitórias em 338 jogos, com públicos acima de 50.000 torcedores tendo acontecido em pelo menos 75 ocasiões, nas partidas disputadas no Estádio do Maracanã.

O Vasco ainda faz um clássico, de forma mais amena, dada a sua grande vantagem de vitórias e menos encontros em decisões de campeonatos, com outro clube popular do Rio de Janeiro, o Botafogo. O Botafogo versus Vasco é realizado desde 1923, quando o Vasco ganhou do rival por 3 a 1 e a maior goleada no clássico ocorreu em 2001, quando o Vasco venceu por 7 a 0 no Maracanã, tendo sido neste clássico que Roberto Dinamite fez um gol antológico, quando deu um "chapéu" no zagueiro botafoguense Osmar, matou no peito e fuzilou as redes do adversário.

Além desses três clássicos o Vasco rivaliza historicamente também com o America, num clássico chamado de Clássico da Paz, pois foi o primeiro clássico disputado após a pacificação das 2 ligas até então existentes no Rio de Janeiro, em 1937, por divergências políticas entre os clubes cariocas. A principal partida entre esses dois clubes foi a final docampeonato carioca de 1950, o primeiro da era Maracanã com vitória vascaína.

Em clássicos interestaduais, o grande destaque fica pra o confronto com o Sport Club Corinthians Paulista, pois ambos ja se enfrentaram em grandes decisões, entre Campeonatos Brasileiros, Copa do Brasil e pelo antigo torneio Rio São Paulo. Já chegaram até a se enfrentar pela Copa Sul Americana. Mas o confronto de mais destaque e o que definitivamente marcou a história do clássico foi a decisão do Mundial de Clubes da Fifa. Os dois clubes foram os únicos times de brasileiros foram Vasco e Flamengo .